前言
近年来，细菌耐药性日益严重，已然成为全球公共健康的重大难题。在我国，超级耐药细菌的快速蔓延，尤其是产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌（简称CRE）增加迅速，使抗感染治疗面临着前所未有的严峻挑战。因此，在实际工作中，需针对CRE感染制定有效的个体化抗感染治疗方案。
病情简介
患者男性，82岁，维吾尔族，进行性排尿困难3年，小便不能自解1周，于-07-21入院，初步诊断为：前列腺增生，尿潴留，泌尿系感染。
前列腺穿刺活检结果示：前列腺癌，于入院17天后行腹腔镜下前列腺癌根治切除术。
术后第3天出现发热，血常规示：白细胞14.56×/L，中性粒细胞百分比87.0%，C-反应蛋白.73mg/L；尿常规示：白细胞3+，色浑浊。考虑合并泌尿道感染，给予头孢哌酮舒巴坦（3givgttq8h）抗感染治疗。
术后第5天留置尿管通畅，尿色淡红，留置盆腔引流管，引出少量脓血性液，行尿液及伤口分泌物培养。
术后第9天尿培养结果示：大肠埃希菌，药敏结果（R耐药S敏感）：
细菌室表示该菌株为产金属酶的CRE。
临床医师立即组织院内疑难病例讨论，商定该患者的抗感染治疗方案。病例讨论中，临床药师建议使用美罗培南（2givgttq8h，滴注时间＞3h），加用磷霉素氨丁三醇散（3gpoqd）温水冲服，医师予以采纳。
术后第15天，患者体温正常，精神饮食可，留置尿管通畅，尿色淡红，无寒战发热。
问题1什么是产金属酶的CRE？
碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯类抗菌药物的一大类β-内酰胺酶，根据水解位点不同可分为丝氨酸酶（A类和D类）和金属酶（B类）。
金属酶是借助金属离子发挥催化活性的酶类物质，可水解包括碳青霉烯类以及头孢菌素在内的所有β-内酰胺类抗菌药物，但不能水解氨曲南，不能被β内酰胺酶抑制剂抑制，可被EDTA或巯基类化合物抑制，常见于大肠埃希菌，铜绿假单胞菌等。
此种物质的耐药基因多集中于细菌染色体、质粒及转座子等区域，耐药基因会在同种细菌及不同种细菌中的基因水平转移，并呈现出快速传播的特点[1]。
年CHINET数据显示，肠肝菌科细菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药率达11.8%，主要是产KPC型碳青霉烯酶（A类），金属酶少见。
问题2药敏单上唯一的敏感药物替加环素是否可以作为主要治疗药物？
替加环素是甘酰氨类抗菌药物，由于中央骨架的侧链上第9位的N-烷基甘酰氨氨基被D环所取代，使替加环素与核糖体的结合能力是四环素或米诺环素的5倍。其对革兰阴性杆菌、革兰阳性球菌（包括MRSA）、厌氧菌及非典型致病原均保持广谱高效的抗菌活性。
值得注意的是，替加环素治疗严重CRE感染时存在药品说明书中推荐剂量不足的问题，当MIC≤2μｇ/ｍＬ时，体外实验显示敏感，也需要将药物说明书中的剂量翻倍使用，或需要联合其他有效药物才能取得临床疗效[2]。
此外，替加环素在血液中的浓度较低，给药剂量59%通过胆道排泄，33%通过尿液代谢，治疗血液系统及泌尿系统的感染可能无法取得预期效果。本病例为泌尿系感染，不宜将替加环素作为主要治疗药物。
问题3针对CRE，除替加环素外，还可以考虑何种药物？
碳青霉烯类
碳青霉烯类是目前治疗耐药革兰阴性菌最有效的药物，其抗菌谱广、*性及不良反应相对较少，且在肺上皮细胞衬液、血、尿、中枢都具有良好的组织和体液浓度。
文献报道，虽然细菌对碳青霉烯类药物体外不敏感，但当MIC≤16mg/mL，特别是≤8mg/mL时，如将碳青霉烯类药物的用量增加，临床也会取得较满意的效果，当然最终结果也取决于采用多大剂量及患者能否耐受[2]。
黏菌素
黏菌素（多粘菌素E）具有破坏革兰阴性杆菌外膜完整性的独特机制，除对变形杆菌、沙雷菌等耐药以外，对其他药物无效的CRE仍可能起到挽救性治疗的作用。
不过，粘菌素存在异质性耐药问题，这可能会带来致病菌难以彻底清除和单一药物易选择出耐药菌优势生长的问题[2]。
头孢他啶阿维巴坦
头孢他啶阿维巴坦作为我国新上市的一个抗菌药物，相较于已上市的β-内酰胺酶抑制剂，抑酶谱更广泛。阿维巴坦对产KPC碳青霉烯酶有效，对产金属酶的CRE则无效。
磷霉素
磷霉素通过破坏细菌外层结构，使得细胞壁受损变薄，细胞壁通透性增加，从而利于其他药物进入细菌体内，此作用机制是其作为重要的联合用药的基础。
磷霉素在尿液中的浓度非常高，抗菌活性随着尿液pH值的降低而增高，当尿pH值降低到6.0时，细菌对磷霉素的敏感率显著增高。
由于磷霉素体外的敏感率较高，MIC≤32μｇ/ｍＬ时，对于CRE所导致的尿路感染、血流感染等感染，都是可供选择的联合药物，尤其是对于CRE所致的尿路感染。
问题4该患者的抗感染治疗方案如何确定？
CRE感染的患者常常治疗困难，一是现有的治疗药物寥寥可数，二是由于CRE内在耐药机制的多样性，依据现有的研究结果还很难建立一种或少数几种适用于耐药细菌的通用型联合治疗方案。因此，需要仔细分析联合治疗所针对的特定CRE菌的耐药机制和耐药表型特点，结合药物的药代动力学和药效学（PK/PD）理论，建立具有某种耐药特点的个体化联合治疗方案。
药物组合A：美罗培南联合氨曲南
细菌室为协助临床治疗做了美罗培南和氨曲南的联合药敏试验，结果显示氨曲南增加了美罗培南的抑菌环，说明两药联合具有协同作用。原因可能为：美罗培南耐药的机制就是PBP靶位2和3代偿增多，联合使用氨曲南更多的耗竭了PBP3，使得美罗培南专注于靶位2来发挥作用。
药物组合B：美罗培南联合磷霉素
笔者参考Morrill[3]的泌尿系感染CRE治疗法则，以高剂量的美罗培南或多利培南为核心药，联合可能的辅助药物。以药敏结果指导治疗，继续使用高剂量的美罗培南（MIC≤16μｇ/ｍＬ），考虑使用磷霉素（MIC≤32μｇ/ｍＬ）。
经讨论，临床医师选择药物组合B进行治疗。接下来的问题就是如何制定具体的给药方案。
美罗培南属于时间依赖性抗菌药物，评价其疗效的指标是%fT＞MIC（游离药物组织浓度高于最低抑菌浓度以上的时间）。通过蒙特卡洛法模拟计算可知，延长输注时间可以延长%fT＞MIC，提高药效学达标概率，从而增加抗菌活性[4]。
不过，延长输注时间存在药物兼容性问题以及药物配置后的稳定性问题[5，6]。美罗培南在25℃稳定性为4h，在37℃稳定性为＜4h，延长输注时间可以＞3h。有研究表明[7]，美罗培南大剂量、延长输注时间给药，当MIC为4、8、16μｇ/ｍＬ时，%fT＞MIC的比例分别为%、75%和40%。
口服磷霉素制剂生物利用度为34％～58％，服磷霉素3ｇ后，血清浓度峰值达64～μg/ｍＬ，尿液浓度峰值达μg/ｍＬ，磷霉素峰值可以持续48ｈ。
最终，临床药师建议抗感染治疗方案：美罗培南（2givgttq8h）滴注时间＞3h，加用磷霉素氨丁三醇散（3gpoqd）。
药师体会：
在临床参加的很多病例讨论中，笔者发现大家都很关心患者的检查结果，疾病的变化，以及诊断结果，但在治疗上却只是讨论使用某种药物，而没有去探究药物的用法用量是否适宜。
说明书中推荐的剂量是适用于大多数病情一般的患者，在遇到重症患者或多重耐药感染的时候，这些剂量往往就显得力不从心。即使大家都了解抗感染治疗中要遵循药物的PK/PD特点，但在临床实践中却容易忽略这一点。
综上，制定抗感染治疗方案，除了考虑药物的抗菌谱及对酶的稳定性，还需考虑药物的用法用量，尤其是CRE感染的患者。为了应对“超级细菌”表达的金属酶所介导的严重性多药耐药危机[8]，延缓耐药菌在全球范围内的蔓延和耐药能力的增加，合理使用抗菌药物是每个医务人员的责任。
参考文献：
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[1]徐森,郭文臣,李世荣.产金属酶的肠杆菌科细菌耐药表型研究[J].国际感染病学,,8(1):-.
[2]刘又宁.碳青霉烯耐药革兰阴性菌感染的治疗策略与困惑[J].中华结核和呼吸杂志,,42(3):-.
[3]Morrill,HaleyJ,etal.TreatmentOptionsforCarbapenem-ResistantEnterobacteriaceaeInfections[J].OpenForumInfectDis,,2(2)
fv.
[4]CraigWA.Pharmacokinetic/pharmacodynamicparameters:rationaleforantibacterialdosingofmiceandmen[J].ClinInfectDis,,26:1;quiz1-2.
[5]LeungE,VenkatesanN,LySC,etal.Physical
